疫苗成功的关键，是能阻止病毒感染宿主细胞。

从原理上讲，新冠病毒的入侵机制已经明确：

病毒就是靠它表面的S蛋白与人体细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，才能吸附到细胞上并侵入细胞。

而人体对S蛋白发生免疫反应产生的抗体，可以与S蛋白结合，使病毒失去吸附人体细胞的能力，就能阻止感染。

（来源：《自然》杂志，腾讯医典翻译）

虽然机制很明确，但如果没有拿到实锤的S蛋白免疫保护率证据，谁也不敢打包票。

在这种情况下，我国年初制定了5条技术路线研制新冠疫苗：

其中1条是传统灭活疫苗路线，包括了病毒的所有类型蛋白成分；另外4条基于S蛋白进行设计（重组蛋白疫苗、流感病毒载体疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗）。

1、 灭活疫苗

安全性高，技术成熟，仅激发体液免疫，生产受场地限制。

灭活疫苗主要有效成分为灭活的病毒颗粒，包含所有的病毒结构组分，接近或等于天然病毒颗粒，是最易于研制的疫苗种类。

（来源：《自然》杂志，腾讯医典翻译）

灭活疫苗是一种传统疫苗技术，有120年以上的使用历史（第一个是伤寒灭活疫苗，1896年开始使用），其安全性和有效性得到了充分的验证。

目前，儿童常用的灭活疫苗有脊灰灭活疫苗、甲肝灭活疫苗、手足口疫苗，全人群常用的疫苗有狂犬病疫苗（孕妇都可以接种）。

但灭活疫苗也有缺点：

一是，不能模拟病毒的感染过程，对免疫系统的刺激比较弱，通常只产生以抗体为主的体液免疫；

二是，需要先培养活病原体，再灭活做成疫苗，对生产车间的生物安全等级要求高，产量也受到一定的限制。

就新冠病毒来说，它含有4种结构蛋白（S、E、M、N蛋白）以及更多其他蛋白。

如果确认S蛋白才是形成免疫关键成分，而灭活疫苗还含有其他组分蛋白，就相当于同等疫苗剂量下，灭活疫苗的S蛋白比例低于其他类型疫苗，有效成分降低，可能不利于产生足够强度的免疫反应。

这样一来，在病毒培养和疫苗制备过程中，可能易残留宿主蛋白或其他杂质成分，除了可能影响免疫效果外，同时增加了不良反应的可能性。

2、重组蛋白疫苗

效果和安全性高，产能较高。

重组蛋白疫苗的技术相对成熟，目前已经有了很多产品走向市场。

这种疫苗的本质是将有效的抗原成分经过基因工程改造，在其他细胞内完成蛋白表达，然后分离目标蛋白、添加保护剂等，最终封装为市面上出售的疫苗。

（来源：《自然》杂志，腾讯医典翻译）

乙肝疫苗是重组蛋白疫苗的鼻祖，已经有30年的应用历史，此外还有戊肝疫苗、宫颈癌疫苗和带状疱疹疫苗。

重组蛋白疫苗目标非常精确，就是病原体的关键蛋白成分，所以它的效果和安全性很可能优于灭活疫苗。其生产过程也不会产生活病原体，对生物安全的要求低，培养细胞来生产病原体蛋白的效率很高，所以产能也高于灭活疫苗。

当然，重组疫苗也有缺点——由于表达宿主的限制，复制出的蛋白与天然蛋白常常不同，可能影响免疫原性。后期需要进行纯化分离与封装，也面临杂质的影响问题。

3、病毒载体疫苗和核酸疫苗

产能最高，但不良反应明显更多，安全性有待观察。这两种技术都是把编码病毒S蛋白的基因转到人体细胞中，让人体细胞自己来生产S蛋白。

前者通过无害病毒（比如腺病毒）作为载体，把S蛋白基因转入人体；后者是直接把S蛋白基因转入人体细胞。

（非复制型病毒载体疫苗，也是腺病毒载体疫苗的主要研究类型。来源：《自然》杂志，腾讯医典整理翻译）

所以，这两种技术路线的疫苗，其实质已经不是疫苗，而是“疫苗蓝图/图纸”。

把“疫苗图纸”送入人体，人体就能依照“图纸”生产出疫苗来，确实非常神奇。

（俄罗斯新冠疫苗的腺病毒双载体技术  来源：Sputnik V官网）

核酸疫苗分为mRNA疫苗和DNA疫苗，mRNA会在人体中降解，安全性不用担心。

（来源：《自然》杂志，腾讯医典翻译）

DNA疫苗则有可能整合到人体基因里，其安全性还有待观察，所以进展缓慢。

蓝图/图纸很容易得到，且可以批量复制，所以这两类疫苗在研发效率和生产效率上有可能碾压其他技术疫苗，这是这两种技术最明显的优势，特别是mRNA疫苗。

在应用于新冠疫苗前，mRNA疫苗只在不到2000人身上试验过[21]，更没有上市过，所以其安全性和有效性还有待观察。

从新冠mRNA疫苗来看，有效性已经得到了公认，但安全性方面，其常见的不良反应率明显高于灭活疫苗。

一般认为，mRNA疫苗可以刺激人体的抗体免疫和细胞免疫。

（来源：耶鲁大学免疫学家AKIKO IWASAKI制作，腾讯医典翻译）

在刺激细胞免疫的过程中，人体会有明显的不适。细胞免疫也比较复杂，如果过度则可能影响抗体免疫的效果，甚至导致自身免疫性疾病（比如面瘫和吉兰巴雷综合征）。

因此，mRNA疫苗需要在细胞免疫方面控制好分寸，过犹不及。

细胞免疫就像警察，主要作用是“发现犯罪现场”，清除被病毒感染的细胞，以及更长久地维持免疫力；

抗体免疫则像警车，能将病毒控制起来，让病毒失去感染细胞的能力。

如果产生的抗体足够多，病毒就不能感染新的细胞，已经感染的细胞也会死去，所以单纯的抗体免疫也能保护机体；

增加了细胞免疫后，会更有效地清除体内被感染的细胞，更好地清除病毒、恢复健康。

一图看懂新冠灭活疫苗研发全历程

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